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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.65 n.1 Buenos Aires ene./mar. 2005

 

Las mitocondrias y el verde Jano

Hace 35 000 años, los humanos modernos arribaron al Asia y Siberia desde su origen en Africa, una corriente migratoria sur-norte que prosiguió hacia América en condiciones inimaginables para nosotros por sus desafíos climáticos y ambientales. El lenguaje, las herramientas, técnicas de caza y la vestimenta junto a adaptaciones biológicas, posibilitaron esa conquista extraordinaria ocurrida en el Paleolítico Superior. Una menor superficie respecto del volumen corporal minimizando la pérdida de calor, un metabolismo más lento y cambios en las mitocondrias constituyeron algunas de las adaptaciones biológicas. De las adaptaciones trataremos aquí.
Curioso el origen de las mitocondrias. Bacterias aeróbicas englobadas por las primitivas células eucariotas hace 1 500 millones de años, en una simbiosis que posibilitó que una fina membrana lipídica, separando dos medios acuosos, mantuviese la vida. Heredamos las mitocondrias de nuestra madre, las paternas quedan retenidas en la cola del espermatozoide que fecunda al ovocito; como corolario, dos hijos de una misma madre pero con diferentes padres tendrán las mismas mitocondrias. Están en gran número en las células, se dividen por fusión y poseen su propio ADN (ADNm) en una sola copia (como el de las bacterias), de modo que cada célula posee miles de esas copias que no pueden recombinarse. El ADNm codifica pocas proteínas para las funciones mitocondriales y las restantes son provistas por el ADN nuclear.
La geografía genética es muy valiosa a la hora de reconstruir la historia y la prehistoria, un archivo en nuestros genes y también uno hablado en el lenguaje que suplen la falta de documentos de fechas pasadas hace muchos, muchos años. El ADNm presenta diez veces más mutaciones que el ADN nuclear, y este polimorfismo es utilizado para estudiar el origen y migraciones de la especie humana desde el Africa del Este hacia el resto del planeta. La diversidad de ADNm es máxima en Africa, se supone que por el mayor tiempo transcurrido en esa región, donde las modificaciones se han ido acumulando. Así se puede trazar la ascendencia de los humanos, de la hija a la madre, abuela, bisabuela, etc., y reconstruir un periplo imaginario de la mujer en su traslado de un continente a otro. En todo ese recorrido su ADNm fue acumulando mutaciones genéticas. Al finalizar el estudio, se evidencia que todos los seres humanos comparten el ADNm de una mujer, la Eva mitocondrial, que vivía en el Africa Central hace 150 000 años (6000 generaciones), la única mujer cuya descendencia llegó hasta el presente1, 2.
Incorporadas en los pliegues o crestas de la membrana interna de las mitocondrias se encuentran las moléculas que forman la cadena de transporte de electrones o cadena respiratoria, una serie de reaciones de óxido-reducción en las que un citocromo reducido transfiere un par de electrones al siguiente citocromo de la cadena siendo el oxígeno el aceptor final de estos electrones. Es un proceso exergónico, la energía obtenida libera de su unión a la enzima ATP-sintetasa a la molécula de ATP que ha sido fosforilada a partir de ADP (fosforilación oxidativa). Todo esto sucede porque un complejo de bombas activado por el flujo de electrones, transporta protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana (ver Figura). El resultado es un aumento en la concentración de protones, (reducción del pH ) y un potencial eléctrico positivo que constituyen la fuerza impulsora (protonmotriz) para el flujo retrógrado de protones hacia la matriz mitocondrial. Este flujo en contra del gradiente por un canal conductor que forma parte de la ATP-sintetasa es clave para que la molécula de ATP se desprenda de la enzima que la ha fosforilado. El proceso se podría comparar con este símil: El movimiento de protones es un transductor de energía, cambia un tipo por otro, igual que el vapor de una caldera que se utiliza para generar electricidad: el calor aplicado a la caldera (o el flujo de electrones en la cadena respiratoria) calienta el agua y forma vapor de agua (gradiente electroquímico de protones), cuya presión (fuerza impulsora protonmotriz ) se puede acoplar a las turbinas de un generador eléctrico (ATP sintetasa ) para producir electricidad (ATP). Este fenómeno químico asociado a un transporte de un catión constituyen la hipótesis quimiosmótica formulada por el británico Peter D. Mitchell y que le valió el Premio Nobel de Química de 1978.

El acoplamiento entre los procesos que generan la energía liberada por el transporte de electrones, la oxidación, y el de la incorporación de esa energía a los enlaces químicos del ATP, la fosforilación, no tiene una eficiencia del 100%; una parte de la energía, que no se asocia a ningún otro sistema de transporte, escapa en forma de calor. Podemos entender entonces que una disminución en la diferencia de concentración de protones generado por la bomba, por ejemplo aumentando la permeabilidad de la membrana hacia los protones desde el espacio intermembrana hacia la matriz, va a resultar en una menor generación de ATP y mayor producción de calor. Se dice que la reacción está desacoplada.
Las proteínas desacoplantes (UCP, Uncoupling Carrier Protein ) son miembros de la superfamilia de proteínas transportadoras de la mitocondria. Se localizan en la membrana interna de la mitocondria desacoplando la síntesis de ATP con mayor liberación de calor. La UCP1 ( termogenina ) de la grasa parda, es responsable de la baja eficiencia energética de la gran cantidad de mitocondrias presentes en los adipocitos de este tejido, cumpliendo un papel importante en la producción de calor (termogénesis). Las células de la grasa parda que tienen los animales que hibernan, los pequeños mamíferos y los humanos recién nacidos tienen una gran cantidad de mitocondrias e inervación simpática. La energía obtenida de los nutrientes se disipa en forma regulable como calor a través de la UCP, en lugar de canalizarse el gradiente protónico a través de la ATP-sintetasa y aprovecharse en la síntesis de ATP.
Hace dos mil millones de años el oxígeno atmósférico alcanzó una gran concentración y las células aeróbicas pudieron extraer mucho mayor energía de los alimentos que sus competidoras anaeróbicas. La ventaja no vino sola, llegó con un problema, la producción corrosiva de especies reactivas de oxígeno durante la formación de ATP3. La célula posee mecanismos de defensa contra la oxidación4-7; cuenta además con un sistema que disminuye la eficiencia de la síntesis de ATP: la conductancia natural hacia los protones en la membrana mitocondrial. Es una hipótesis muy atractiva, un shunt generado al funcionar en forma simultánea los dos circuitos que mostramos en la figura, reduciendo la formación de esas sustancias y previniendo los efectos dañinos y de envejecimiento que producen esas sustancias al atacar el ADNm y ADN nuclear. Esta ida y vuelta de los protones, disipando el gradiente y generando calor, explicaría además la razón de su existencia en las células a pesar del costo energético que representa8. A la inversa, la producción de especies reactivas de oxígeno ha persistido en los organismos a pesar de sus efectos oxidantes no deseados. Por otro lado, el envejecimiento y muerte de un individuo pueden ser útiles para la especie. Es lo que tenemos, la evolución hace lo que puede.
En una reciente investigación9 se sugiere que cambios genéticos en el ADNm permitieron a nuestros ancestros sobrevivir en zonas frías. Los investigadores compararon las secuencias de 1125 muestras de ADNm y hallaron que un gran número de mutaciones ocurrió en las primeras migraciones que colonizaron zonas frías. Entre ellas se destacan las que afectan el funcionamiento de componentes de la cadena respiratoria que disminuyen la eficiencia en el bombeo de protones y favoreció la capacidad de generar calor. Este trueque por la presión evolutiva del clima convenía a las poblaciones que colonizaban zonas frías del planeta y como si fuese poco, vino con un bono adicional, se formaban menos sustancias de oxígeno reactivas3, relacionadas con la vejez y las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y Alzheimer. No estamos seguros de que esta ventaja fuese relevante para los primeros colonizadores, se morirían jóvenes por otros motivos, pero ahora tendría otra magnitud. ¿Es menor la prevalencia de estas enfermedades entre los esquimales? No lo sabemos. De todas maneras no podemos elegir, somos lo que somos aunque algunos envidien los genes de otros pobladores sin saber que los envidiados pueden hacer lo mismo con ellos. Un dicho griego familiar afirma que nunca todas las cosas buenas se juntan, parece ser cierto.
Hay más sobre las mitocondrias. Por ejemplo, en la regulación del calcio intracelular 10, su relación con el síndrome metabólico11, apoptosis12 y el envejecimiento13. Habrá que esperar para ver si esto se confirma. Se ha encontrado en personas sanas y centenarias de Italia mutaciones en el gen del citocromo b, parte de la maquinaria de producción de energía13. Por otro lado, Trifunovic et al.14 han inducido en ratones mutaciones en la polimerasa que permite la replicación y corrección del ADNm. La capacidad catalítica de la polimerasa no se modifica pero sí la de corregir el ADNm de las nuevas mitocondrias que reemplazan a las viejas. Los ratones sufren un anticipado envejecimiento, mueren antes de tiempo por la acumulación de mutaciones no corregidas en el ADNm, llevando a un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno. Se están identificando compuestos que modulen la actividad de las UCP y que podrían convertirse en fármacos para tratar la obesidad o en antipiréticos15-17. Vale la pena recordar que el DNP (dinitrofenol), una sustancia tóxica que desacopla la cadena respiratoria (figura), fue utilizado en la década del 30 para combatir la obesidad. La droga se expendía sin receta y si bien no sabemos sus efectos dietéticos, dio como resultado que cientos de pacientes sufriesen de cataratas18.
Cuando éramos estudiantes de medicina, las mitocondrias se definían como organelas intracelulares que se teñían con Verde Jano, minúsculos puntitos verdes que tratábamos de ver -casi siempre en forma infructuosa- pegados a los oculares. En el citoplasma, el Verde Jano está en forma reducida, incoloro, pero en el interior de la mitocondria es oxidado por las enzimas locales, adquiere el color verde azulado, típico de la coloración vital. Dos caras de una misma moneda, presunta analogía con la doble cabeza con que se representaba a Jano, el dios romano, portero de la entrada y puesta del sol, que la abre por la mañana y la cierra por la noche. No es nada segura esta explicación, pero decidimos que Verde Jano sea el nombre del editorial.

Basilio A. Kotsias
Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari
Combatientes de Malvinas 3150
1427 Buenos Aires
kotsias@mail.retina.ar

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2. Wells S. The journey of man. Princeton: Princeton University Press, 2003.
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