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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.41 n.4 La Plata oct./dic. 2007

 

CITOLOGÍA

Células Escamosas Atípicas de Significado Indeterminado: un citodiagnóstico subjetivo*

Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance: A subjective cytodiagnosis

Luis Alberto Palaoro1*, Adriana Esther Rocher2**

1. Doctor.
2. Bioquímica.

* Profesor adjunto de Citología-Dpto de Bioquímica Clínica, Fac. de Farmacia y Bioquímica, UBA.
** Especialista en Citología. Docente de la Sección Citología, Dpto de Bioquímica Clínica, Fac. de Farmacia y Bioquímica, UBA.

* Sección Citología, Dpto de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Hospital de Clínicas, Córdoba 2351. (1120) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Resumen

El objetivo del presente trabajo es intentar la disminución de la subjetividad que acompaña al citodiagnóstico de células escamosas atípicas de significado incierto (ASCUS) por medio de un parámetro que pueda ser medido y sea útil como valor pronóstico. A 20 extendidos provenientes de cuello uterino coloreados con la técnica de Papanicolaou con diagnóstico de ASCUS (11 metaplasias atípicas, 6 casos de HPV con atipías y 3 casos de anomalías marcadas por hipoestrogenismo) se les aplicó la técnica de AgNOR (regiones del organizador nucleolar afines a Ag) y el área de AgNOR fue medida por citometría de imágenes. Los resultados fueron: 6,0 µ2, s=1,60 µ2 para metaplasia atípica, 0,90 µ2, s=1,05 µ2para HPV con atipías y no detectable para extendidos hipoestrogénicos. Las diferencias entre áreas promedio fueron evaluadas con el test de Student. Se propone 4,4 µ2 como valor de corte del área de AgNOR como índice de progresión de las metaplasias atípicas. Los casos de HPV con atipías son insuficientes para definir algún valor de área, y en las pacientes con anomalías marcadas por hipoestrogenismo se recomienda la repetición del extendido post-estímulo estrogénico.

Palabras clave: Región del organizador nucleolar afines a plata; Células escamosas atípicas de significado indeterminado; Papilomavirus humano; Metaplasia atípica

Summary

The objective of this paper is to diminish the subjectivity of ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) diagnosis by means of a parameter useful in the prognosis of the pathology. AgNOR technique was applied to 20 cytologic smears from uterine cervix stained by Papanicolaou method and with ASCUS diagnosis: 11 atypical metaplasias, 6 with atypical keratinizing cells related to human papillomavirus (HPV) infection and 3 with regressive changes by estrogen deficiency. The AgNOR area was determined by image cytometry. The mean AgNOR areas were: 6.0 µ2, s=1.60 µ2 for atypical metaplastic cells, and 0.90 µ2, s=1.05 µ2 for smears with HPV with atypical keratinizing cells. AgNOR areas were not measurable in the cases of estrogen deficiency. Differences in the mean AgNOR protein areas were tested by Student's test. The cut-off value proposed for smears with atypical metaplastic cells is 4.4 µ2 as a limit of progressive lesions. It was not possible to establish a value for cases with atypical keratinizing cells related to HPV because of the low number of smears. In estrogen deficiency, it is advisable to perform the estrogenic stimulus before taking any decision.

Key words: Argyrophylic organizer nucleolar region; Atypical squamous cells of undetermined significance; Human papillomavirus; Atypical metaplasia

INTRODUCCIÓN

A partir de la aplicación del método citológico en el rastreo de lesiones de cuello uterino (Examen de Papanicolaou), la mortalidad por cáncer uterino disminuyó en 60% (1).
El virus del Papiloma humano (HPV) es hoy en día reconocido como el único factor desencadenante de los procesos que conducen a la malignización de las células del epitelio pavimentoso uterino, aunque su sola presencia no sea suficiente, ya que se requiere de una serie de pasos adicionales que dependen del estado inmunológico de la paciente, de su entorno hormonal y de la asociación de diversos factores que conducirán a la activación de oncogenes que caracterizan a todo proceso neoplásico (2-3).
Ni siquiera la presencia de tipos de HPV considerados de alto riesgo aseguran la total transformación celular. Estudios realizados por PCR demuestran que un alto porcentaje de las mujeres son portadoras de HPV, y muchas de ellas presentan los tipos de alto riesgo, pero muy pocas de éstas llegan al cáncer uterino (4-5).
Pese a todos los avances realizados en el diagnóstico precoz de las lesiones pre-neoplásicas de cuello uterino, por medio de técnicas como la inmunomarcación y la hibridación de ADN para HPV (6)(7), existe un número importante de mujeres que fallecen anualmente en el mundo por cáncer de cuello uterino: 250.000. Si bien esto es consecuencia de la falta de campañas masivas en algunos países para el control de esta enfermedad, también debe reconocerse que ciertas lesiones de cuello uterino son de difícil interpretación pues presentan morfologías indefinidas y su evolución es poco predecible: son las denominadas ASCUS, que corresponde a las siglas "Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance", según fueron definidas en la reunión de Bethesda (Maryland USA) en 1998 (8).
Con esta denominación se abarcan todas las lesiones que son "más que reactivas pero menos que neoplásicas", es decir aquellas que no pueden ser encuadradas en lesiones benignas o pre-malignas (o malignas). Se comprende que el estudio de estas patologías está cargado de subjetividad, y aún se discute si se debería dividirla en dos categorías: ASC-H (favor reactivo) y ASC-US (favor neoplásico), lo que no hace más que agregar confusión al citodiagnóstico (9).
También está en discusión la conducta a seguir frente a un citodiagnóstico de ASCUS; en EE.UU., se realiza colposcopía e hibridación para los tipos de alto riesgo de HPV, si se informa un extendido como ASCUS. En Argentina, la colposcopía se realiza conjuntamente con la toma de muestra para el examen de Papanicolaou, y las técnicas de hibridación son de alto costo, por lo que se resuelve por medio de biopsias.
Este conjunto de lesiones está relacionado, en ciertos porcentajes, con lesiones intraepiteliales de cuello uterino de alto grado (HSIL) y con carcinoma de cuello (10). Debido a la importancia del correcto diagnóstico de ASCUS (que es una entidad exclusivamente citológica, no histológica), el presente trabajo intenta aplicar una técnica que es de utilidad como parámetro de actividad proliferativa de un epitelio: AgNOR (proteínas de las regiones organizadoras del nucleolo afines a la plata), en el estudio de estas patologías, con el objetivo de disminuir la subjetividad diagnóstica.

MATERIALES Y MÉTODOS

Veinte muestras citológicas procedentes de cuellos uterinos coloreadas por el método de Papanicolaou con diagnóstico de ASCUS fueron utilizadas para el estudio. Luego de su decoloración con ácido tricloroacético al 5% en etanol de 70°, se procedió a la tinción con sales de plata con la técnica de AgNOR: 25 min en la oscuridad con una solución coloidal de plata obtenida mezclando dos partes de nitrato de plata 5% p/v en una parte de gelatina al 1% p/v en ácido fórmico al 1% v/v. Se lavó 3 veces con agua deionizada, luego una vez con solución de tiosulfato al 1% p/v durante 5 min, se deshidrató con xileno y se realizó el montaje en bálsamo de Canadá. Las partículas de AgNOR se observaron como puntos negros dentro de los núcleos (11). En algunas muestras se realizó un contracolor con Verde de Metilo al 1%. Se utilizaron extendidos provenientes de carcinomas de cuello uterino como controles.
La cuantificación de las áreas NOR positivas se realizó mediante citometría de imágenes (Image Pro-Plus, versión 4-5, Media Cybernetics) (12).

Criterios morfológicos para la selección de las muestras

a) Once extendidos con diagnóstico citológico de metaplasia atípica: Células metaplásicas grandes, con megacariosis, cromatina irregular, grandes cromocentros, grandes nucleolos únicos o múltiples y membrana nuclear engrosada (Fig. 1).
b) Seis extendidos con características de infección por HPV, con atipias: hipercromatismo, queratinización, células de tipo fibrilar, cromatina oscura de estructura indefinida, células con alta relación núcleo-citoplasma (N/C) (Fig. 2).
c) Tres extendidos provenientes de pacientes post-menopáusicas con anomalías marcadas por hipoestrogenismo: células con alta relación N/C, hipercromatismo y cromatina borrosa (Fig. 3).


Figura 1. Células metaplásicas atípicas en extendido de exocérvix. Coloración de Papanicolaou (400X).


Figura 2. Células con cambios virales (HPV) con atipias en extendido de exocérvix. Coloración de Papanicolaou (400X).


Figura 3. Células con cambios regresivos e inciertos en extendido de exocérvix de una paciente menopáusica.
Coloración de Papanicolaou (400X).

RESULTADOS

a) En los casos de metaplasia atípica el área media de AgNOR fue de 6,0 µ2 con un desvío estándar DE=1,60 (Fig. 4).
b) En los extendidos con características de infección por HPV con atipias el área media de AgNOR fue de 0,90 µ2 con DE=1,05 (Fig. 5).
c) Las células provenientes de extendidos hipoestrogénicos no permitieron discriminar partículas de AgNOR debido a su mínimo tamaño (Fig. 6).


Figura 4. AgNOR en células con características de metaplasia atípica (1000X).


Figura 5. AgNOR en células de aspecto fusiforme en un caso de HPV con atipias.
Contracolor con Verde de Metilo (1.000X).


Figura 6. AgNOR en una gran célula de un extendido cervical con marcadas anomalías por hipoestrogenismo.
Contracolor con Verde de Metilo (1.000X).

Se utilizaron como controles los resultados de las áreas obtenidas en un trabajo previo (12): Células intermedias: 0,77 µ2 con DE=0,36, células metaplásicas: 0,99 µ2 con DE=0,51, células características de lesión intraepitelial de bajo grado (LSIL): 0,82 µ2 con DE=0,25, células características de lesión intraepitelial de alto grado (HSIL): 7,73 µ2 con DE=4,80, células provenientes de carcinoma pavimentoso: 16,12 µ2 con DE=6,52 (Fig. 7).
Las diferencias entre metaplasia atípica y los controles fue estadísticamente significativa (p<0,01 con HSIL, p<0,001 con el resto de los controles).
El valor del área promedio de AgNOR para los extendidos de HPV con atipias se diferenció de HSIL y carcinoma pavimentoso (p<0,001), no así de LSIL, células intermedias y células metaplásicas (p<0,1) (Tabla I).


Figura 7. Células neoplásicas de un carcinoma pavimentoso de cuello uterino en un extendido cervical con grandes partículas de AgNOR (1.000X).

Tabla I. Áreas promedio de AgNOR en ASCUS.

DISCUSIÓN

La citología ha sido de gran utilidad en el screening del cáncer de cuello uterino. En los últimos años, a partir del conocimiento de la estrecha relación entre HPV de alto riesgo y cáncer de cuello uterino, diversos métodos fueron propuestos para tipificar el HPV genital: captura híbrida, PCR, hibridación in situ (7). Sin embargo, el hallazgo de un tipo de HPV de alto riesgo no asegura que las lesiones progresarán a un cáncer invasor. La replicación de HPV y sus efectos transformantes del epitelio uterino están condicionados por un complejo conjunto de sucesos que en la mayoría de los casos logran oponerse a su poder oncogénico.
El virus, que entra al epitelio de cuello uterino desde las células basales del epitelio pavimentoso o desde las células de reserva del cilíndrico, en la zona de transformación, comienza a expresar los genes que intervienen en la replicación de su ADN y finalmente en la síntesis de su cápside, ya en las capas superiores del epitelio pavimentoso. Es aquí donde debido a la acción de su proteína E4, el HPV muestra su efecto citopático característico, el koilocito. Hasta este momento, la expresión de sus oncoproteínas E6 y E7 es mínima, controlada por factores de interferencia de las células basales (CIF). Si este control falla, las oncoproteínas, que actúan anulando a las proteínas de genes supresores (E6 a p53 y E7 a pRB), son responsables del desarrollo de la hiperplasia epitelial, y especialmente E6, actuando sobre el centrosoma, altera el huso mitótico y conduce a la aneuplodía y a la inestabilidad genética (5)(13).
Estos sucesos favorecen la integración del virus, siendo este paso decisivo pues aquí la expresión de sus oncoproteínas alcanza su punto máximo (13). Aparece el HSIL, que es una lesión de gran tendencia a la progresión. Los procesos inmunológicos, fundamentalmente la inmunidad celular, se oponen a que todos estos mecanismos sean exitosos, y en muchos casos la situación es revertida en los primeros estadios.
Si la presencia de HPV de alto riesgo no asegura el progreso hacia la neoplasia cervical, su detección tiene bajo valor predictivo positivo para el desarrollo del cáncer de cuello uterino (el valor predictivo negativo es alto). Otros parámetros son analizados, entonces, a fin de poder contar con armas para predecir la progresión de una lesión por HPV de alto riesgo. La detección de las oncoproteínas virales no resultó de utilidad, principalmente por su corta vida (14). La inmunomarcación del antígeno carcinoembrionario (CEA) expresado en las células de los extendidos citológicos puede resultar útil en muestras con morfología sospechosa, pues este antígeno aumenta su expresión a medida que las lesiones progresan de LSIL a HSIL, pero tiene la desventaja de ser poco específico, manifestándose en algunos procesos benignos (15).
En los últimos años se propuso la investigación en biopsias y extendidos citológicos del marcador p16, que es la proteína de un gen supresor que inhibe una quinasa ciclina dependiente (CDK4) que interviene en la mitosis. Como p16 es activado por E2F (un poderoso factor que regula el comienzo de la mitosis) e inhibida por pRB, en presencia de E7 de HPV de alto riesgo, que se une irreversiblemente a pRB, E2F activa constantemente a p16, que se va acumulando en la célula (16).
Se ha demostrado que las lesiones LSIL con HPV de alto riesgo progresan cuando expresan p16; de esta forma se dispone de una herramienta de alto valor predictivo positivo para el cáncer de cuello uterino (16).
El conjunto de patologías clasificadas como ASCUS en los estudios citológicos constituyen una zona de incertidumbre: se asocian con frecuencia a HPV de alto riesgo y son en muchos casos expresión de verdaderos HSIL o carcinomas. En países del primer mundo, que siguen la propuesta de Bethesda, la conducta frente a un ASCUS es la tipificación de HPV y la realización de la colposcopía, que no se efectúa rutinariamente a las pacientes (17).
En este país, la investigación de HPV de alto riesgo supone un alto costo; por otro lado, según lo explicado anteriormente, el valor predictivo positivo de esta determinación es bajo. La colposcopía, en cambio, se realiza casi siempre junto con la toma para el examen de Papanicolaou, lo que es de gran utilidad para la interpretación del examen citológico. Cuando los hallazgos combinados de citología y colposcopía lo justifican se recurre a la biopsia. Siendo el ASCUS una entidad de difícil interpretación, tiene una gran carga de subjetividad y, por lo tanto, genera las más diversas interpretaciones dentro del campo de la citología. Si se pudiera lograr alguna técnica que aporte un elemento objetivo al diagnóstico (un número), podrían tal vez evitarse exámenes anátomo-patológicos innecesarios.
La propuesta del presente trabajo es la utilización del método de AgNOR a fin de cuantificar las áreas ocupadas por AgNOR en casos de ASCUS, y así establecer algún límite para descartar procesos pre-neoplásicos.
Los tres grupos estudiados difieren morfológicamente, pero en cuanto a la conducta a seguir, los extendidos hipoestrogénicos se diferencian de los otros pues antes de intentar algún estudio, se debería efectuar la estimulación estrogénica local (benzoato de estradiol) durante 3 a 4 días con el fin de producir cierta diferenciación epitelial que mejore el cuadro regresivo típico de las atrofias y defina las posibles patologías observadas. En la mayoría de los casos el cuadro se aclara (se define la estructura cromatínica) y es posible realizar el citodiagnóstico sin necesidad de recurrir a técnicas complementarias. En los casos presentados en este trabajo, la técnica de AgNOR no reveló prácticamente zonas afines a la plata o eran demasiado pequeñas, lo que confirma el estado necrótico de las células observadas.
El HPV puede producir efectos citopáticos extremos: marcada queratinización, hipercromatismo, alta relación N/C. La clave para la diferenciación entre estos cambios de origen viral y los verdaderos HSIL y carcinomas es la estructura cromatínica, que es borrosa en núcleos virales (retroplasia) y definida, con cromocentros irregulares y áreas claras en HSIL y neoplasia. Sin embargo, esta división a veces no tiene límites precisos, debido a dos condiciones:
a) Superposición de la patología viral con cambios pre-neoplásicos verdaderos en la misma célula (Fig. 8).
b) Hipercromatismo extremo en casos de HPV que impide observar la estructura cromatínica (imagen de "tinta china", principalmente en células fibrilares), que no permite diferenciarlas de células del carcinoma pavimentoso queratinizante (Fig. 2) (Fig. 9).


Figura 8. ASCUS en extendido cervical de HPV con atipias. Coloración de Papanicolaou (400X).


Figura 9. Carcinoma pavimentoso queratinizante: células malignas de aspecto fusiforme. Extendido de exocérvix. Coloración de Papanicolaou (400X).

Meissels, hace varios años, definió una entidad citológica observada en extendidos de cuello uterino como "condiloma atípico" (18). Esta lesión se caracteriza por cambios sospechosos de carcinoma pavimentoso asociados a patología por HPV en los extendidos, con biopsias que muestran patología intraepitelial. Si bien esta clasificación cayó en el olvido frente a los criterios de Bethesda, es sugestivo que en todos los casos se detectó HPV 16, y las lesiones tenían gran tendencia a la progresión.
El condiloma atípico cumple los criterios para ser encuadrados en una de las categorías de ASCUS, precisamente en el grupo definido como "viral con atipias". Cuando se aplicó la técnica de AgNOR a los seis casos del presente trabajo, el área calculada correspondió a LSIL o a células normales, mostrando lesiones con muy escasa tendencia a progresar. Las verdaderas células neoplásicas de aspecto fusiforme del carcinoma queratinizante muestran grandes partículas de AgNOR, a diferencia de las pequeñas observadas en las células fusiformes de esta categoría de ASCUS (Fig. 10). El seguimiento de cuatro de los casos estudiados mostró total regresión en un período de 4 a 10 meses.
Finalmente, las muestras con metaplasia atípica mostraron gran tendencia a la progresión (9 de 11 casos), con valores de área de AgNOR cercanos a los de HSIL, de acuerdo con reportes previos (12). Es importante la aplicación del AgNOR en este grupo, pues las células metaplásicas con frecuencia presentan cambios reactivos con múltiples nucleolos y cromatina ligeramente irregular, que pueden ser considerados como sospechosos. La evaluación del área de las zonas de los organizadores nucleolares podría entonces fijar el límite entre lo reactivo y lo pre-neoplásico (19).


Figura 10. Células malignas de aspecto fusiforme de un carcinoma pavimentoso queratinizante de cuello uterino en un extendido cervical mostrando grandes partículas de AgNOR (1.000X).

A la lógica pregunta sobre cuál sería, entonces, el valor del corte del área de AgNOR para considerar un ASCUS como lesión benigna o progresiva, se debe responder que, sin considerar el grupo de HPV con atipias, que requiere casos que incluyan verdaderas lesiones neoplásicas o HSIL, el valor sería: mayor de 4,40 µ2 (6,0 µ2 menos un desvío estándar) correspondería a lesiones con tendencia a la progresión. Este valor, al cual se llega luego del análisis de un reducido número de casos, podrá ser modificado a medida que sean incorporados más ASCUS. El porcentaje de esta patología es bajo y presenta grandes variaciones inter-laboratorios, posiblemente por no definirse claramente los parámetros que encuadran un cuadro citológico dentro de esta dificultosa categoría (20-21). El estudio del AgNOR podría contribuír al esclarecimiento de esta categoría, evitando la realización innecesaria de estudios histológicos.

Correspondencia

PROF. DR. LUIS ALBERTO PALAORO
Avda. Forest 1318, 4to B
1427 CIUDAD AUTÓNOMA DE BUENOS AIRES,
Argentina
E-mail: luispalaoro@yahoo.com.ar

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Aceptado para su publicación el 16 de octubre de 2007